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确定中和帕金森病相关蛋白毒性形式的治疗靶点

阿拉巴马大学的研究人员发现了α-突触核蛋白早期聚集体中的一个区域,可以通过该区域来阻止其转化为有毒的淀粉样原纤维,而这种纤维会在帕金森病患者的大脑中积累。

这一发现最近发表在《美国化学会杂志》上,该研究促进了对这些初始聚集体或低聚物结构特性的理解,并为开发新的灭活治疗策略打开了大门。

这项研究是由生物技术和生物医学研究所 (IBB) 以及生物化学和分子生物学系的研究人员 Salvador Ventura、Jaime Santos、Jordi Pujols 和 Irantzu Pallarès 进行的。

α-突触核蛋白聚集是帕金森病和其他突触核蛋白病的标志。这是一个动态过程,其中蛋白质自组装形成寡聚体,最终形成有毒的淀粉样原纤维,并在患者的大脑中积聚。

α-突触核蛋白寡聚体在疾病的发生和进展中发挥着关键作用,因此是有前途的治疗和诊断靶点,特别是在疾病的早期阶段,但其短暂和高度动态的性质限制了对其结构和特征的研究。阻碍了旨在阻止它们的疗法的开发。

研究人员在之前的一项研究中观察到,一种小分子细菌肽 PSMα3 可以抑制 α-突触核蛋白与寡聚物结合的聚集,从而阻止向原纤维的转化并抑制神经毒性。在这项研究中,他们确定了寡聚物中这种结合发生的地点、方式和时间,揭示了与帕金森病发病机制相关的结构转换过程的关键区域。

“我们确定了低聚物转化为原纤维所必需的结构序列,从而为针对低聚物的分子设计开辟了新的探索领域。通过利用该区域,我们可以开发模仿 PSMα3 特性的新分子。具有更高的亲和力和功效,”IBB 蛋白质折叠和构象疾病研究组主任兼该研究协调员 Ventura 解释道。

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